Ингибиторы тромбина

Ингибиторы тромбина используются в современной медицине при восстановлении после сердечно-сосудистых операций, в основном после коронарного шунтирования.

В период регенерации после оперативного вмешательства резко возрастает риск тромбоза – синдрома, который может привести к летальному исходу из-за закупорки крупных и важных кровеносных путей.

Чтобы предотвратить осложнения или смерть, связанные с тромбозом, специалисты используют различные непрямые ингибиторы тромбина. Они препятствуют выработке этого вещества, не позволяя ему закупорить сосуды и привести к ограничению питания сердца или легких.

Однако класс непрямых антикоагулянтов устарел. В данной статье речь пойдет о современном поколении средств для лечения тромбоза, которые обладают большей избирательностью.

Недостатки традиционных антикоагулянтов

Еще с момента изобретения коронарного шунтирования, и, следовательно, распространения тромбоза, используются непрямые антикоагулянты. Они основаны на действии гепарина и гепариноидов.

Данный класс препаратов, хотя и помогает бороться с выработкой тромбоцитов, предотвращая образование тромбов, при этом обладает большим количеством недостатков.

Выделяются следующие минусы гепаринового класса:

1. Препараты, которые являются прямыми ингибиторами тромбина,  не способны воздействовать на тромбоциты, связанные с фибриновым сгустком. Они приводят к уничтожению сгустка, но при этом не успевают устранить сами опасные клетки. В результаты указанные тромбоциты высвобождаются и могут привести к повторной закупорке сосудов. Чтобы предотвратить осложнения, после применения гепарина за пациентом нужно некоторое время тщательно наблюдать.
2. Гепарин плохо действует, если пациент нарушена функция выработки организмом антитромбина III. Такое отклонение может встречаться в качестве наследственного, а у многих пациентов в сердечно-сосудистыми заболеваниями является временным, вызванным длительной терапией гепариновыми медикаментами. В связи с данной особенностью гепарин может вообще не устранить существующие тромбы.
3. Некоторые плазменные протеины, содержащиеся в организме человека, значительно уменьшают эффект от применения устаревшего класса коагулянтов.

Все перечисленные недостатки приводят к тому, что, несмотря на современные методики антитромбозной терапии, вероятность летального исхода после серьезных хирургических вмешательств в области сердца сохраняется на уровне 25-50%.

Чтобы уменьшить этот показатель, специалисты в области медицины и фармацевтики длительное время разрабатывали более совершенные аналоги.

Создать прямые антикоагулянты, лишенные указанных недостатков, удалось в 1955 году, однако их полноценное использование началось только на рубеже 2000-ых годов.

Современное поколение ингибиторов тромбина: особенности состава и применения

Новый прямой ингибитор тромбина основан на действии нативного (то есть природного) гирудина. Это вещество, которое содержится в слюне некоторых видов пиявок.

Еще в 20-ом веке при помощи методики ДНК удалось создать модифицированным искусственный гирудин, который ничем не отличается от естественного. После этого вещество стали испытывать в лабораторных условиях.

Гирудин показал следующие положительные свойства при использовании в качестве препаратов прямых ингибиторов тромбина:

1. Возможность воздействия на тромбин, связанный с фибрином. Теперь даже тромбоциты, расположенные в фибриновых сгустках, прекращают свое отрицательное воздействие на сосуды, не высвобождаются и не приводят к повторному тромбозу.
2. Действие препаратов не зависит от состояния организма пациента. Даже если он плохо вырабатывает антитромбин третьего типа в связи с наследственной предрасположенностью или последствиями терапии, гирудин способствует ингибированию тромбина в прежней степени.
3. Даже при наличии плазменных протеинов гирудин продолжает свое действие, так как не имеет склонность к связыванию с ними, как гепарин.

Таким образом, новое поколение медикаментов обладает прямым действием и может избирательно действовать на все источники тромбина, в том числе скрытые, связанные со сгустками фибрина. При использовании данного типа веществ риск летального исхода в связи с повторным тромбозом стремится к нулю.

Недостатки современных средств

Препараты нового поколения, которые называют прямыми ингибиторами тромбина, обладают одним существенным недостатком – высокой стоимостью. Курс терапии из 3 дней (средний период восстановления при тромбозе) обойдется медицинскому учреждению в 1000 долларов.

Хотя стоимость курса является высокой, на самом деле затраты медклиники при использовании гирудина и его аналогов может оказаться ниже, чем в случае применения гепарина.

Это связано с тем, что после введения препаратов гирудина реже возникают осложнения, почти никогда не появляется потребность в повторном лечении.

Гепарин же не снижает риск ретромбоза, и после его применения пациент может вновь пострадать от закупорки сосудов. Справляться со связанными с этим осложнениями иногда оказывается дороже, чем изначально использовать гирудин.

Особенности гирудина и его аналогов

Существует несколько основных препаратов нового поколения, являющимися прямыми ингибиторами тромбина. Это не только искусственный гепарин, но и его производные, а также синтетические аналоги.

Все соединения отличаются по степени действия, выраженности побочных эффектов, риску повторного тромбоза. Ниже приведено четыре основных вещества, некоторые из которых активно применяются в качестве основной или вспомогательной терапии тромбоза.

Гирудин

Гирудин считается лучшим веществом ингибитором тромбина. Он обладает специфическим воздействием на это вещество: препятствуя выработке тромбина и разрушая уже существующие тромбы, гирудин при этом не затрагивает сходные по составы молекулы.

Благодаря этому не снижается способность крови к свертыванию, и пациент не страдает от усиления внутренних или наружных кровотечений.

Препарат можно применять и перорально, однако в таком случае эффект будет практически незаметен. Оптимальным будет введение внутрь вены, в мышцы или под кожу.

Благодаря наличию нескольких вариантов применения средство подходит многим типам пациентов, в том числе тем, у кого наблюдается кожная аллергия или проблемы мышечного характера.

Препарат остается в крови до 6 часов, хотя в среднем его эффект держится 4 часа. Действие становится заметно уже через полчаса после введения. Спустя 8-18 часов показатели тромбина возвращаются в норму, при этом риск ретромбоза стремится к нулю.

Пациентам с дисфункциями почек необходимо снижать дозу препарата, так как в связи с почечной недостаточностью гирудин медленнее выводится из организма.

Гируген

Гируген является синтетическим аналогом гирудина. Хотя он отличается способностью предотвращать закупоривание сосудов тромбином и при этом не ухудшает свертываемость крови, вещество обладает низкой эффективностью.

Степень борьбы с тромбином низкая и, по мнению специалистов, может оказаться недостаточной для спасения жизни пациента. По это причине гируген не используется в медицинской практике. Вещество даже не прошло клинические испытания.

Гирулог

Гирулог является протеином искусственного происхождения. Эффективность вещества сильно зависит от дозы, что позволяет регулировать воздействие соединения на характеристики крови.

Рассматриваемое вещество в целом на 30% эффективнее гепарина. В ходе клинических испытаний было выявлено, что соединение в 77% случаев вызывает улучшение состояния пациента с инфарктом миокарда спустя 90 минут после введение. При аналогичном использовании гепарин помогает лишь в 47% всех случаев.

Гирулог способен вызывать усиленные кровотечения, однако они встречаются в два раза реже, чем при использовании традиционного гепарина.

Осложнения после введения синтетического аналога гирудина возникают только в 3% случаев, в то время как гепарин дает показатель в 11% при болюсном введении. Речь идет об осложнениях геморрагического типа.

К сожалению, помимо них гирулог может вызвать также гематурию и сильные кровотечения, в результате которых требуется переливание крови. Хотя частота возникновения последнего побочного эффекта составляет всего 3,7 процентов.

Аргатробан

Аргатробан – это полипептид. Он является обратимым ингибитором тромбина. Исследования, проведенные на добровольцах, показали, что вещество хорошо переносится пациентами, а регулировка его доз может увеличить или уменьшить антикоагулянтное действие.

Препарат вводится внутривенно. Длительность его действия составляет 1 час. Несмотря на то, что вещество ингибирует выработку тромбина, ответственного за свертываемость крови, увеличения кровотечения после применения не отмечались.

У пациентов со стенокардией препарат позволяет снизить уровень фибринопептида и устранить болевые ощущения. Однако в 23% случаев у больных возникал повторный приступ стенокардии, который связывают с применением высоких доз агратробана.

При инфаркте миокарда аргатробан показал лучшие результаты, чем гепарин. В то время как гепарин вызывает кровотечения тяжелого характера у каждого 10-го пациента, низкие дозы рассматриваемого вещества приводят к тому же лишь в 2,6% случаев, то есть практически в 4 раза реже.

Данное вещество обычно применяют в качестве вспомогательного при лечении гепарином. Это позволяет уменьшить дозу последнего и снизить вероятность опасных кровотечений.

Антикоагулянтные препараты должны подбираться на основе состояния пациента, с учетом возможных осложнений и побочных эффектов. Ингибитор тромбина нового поколения рекомендуется использовать в тех случаях, когда велика вероятность снижения эффективность гепарина, а также, если пациент находится в особо тяжелом состоянии.

При терапии также должна учитываться вероятность ретромбоза. Если она превышает определенную норму, врачи обязательно должны перейти на прямые антикоагулянты.

Применение прямых ингибиторов тромбина постепенно увеличивается. Они будут все больше вводиться в эксплуатацию, а по мере этого будет снижаться цена медикаментов.